Hoe een neurotransmitter de sleutel kan zijn bij het beheersen van de toxiciteit van Alzheimer

Overzicht: Studie onthult hoe somatostatine en koper amyloïde bèta beïnvloeden bij de ziekte van Alzheimer.

Bron: KAIST

Met bijna 50 miljoen dementiepatiënten wereldwijd, en de ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte. Het belangrijkste symptoom is de verslechtering van de algemene cognitieve vaardigheden, inclusief het vermogen om te spreken of te onthouden.

Het belang van het vinden van een remedie wordt algemeen erkend met de steeds ouder wordende bevolking en de steeds langere levensverwachting. Zelfs de oorzaak van de grimmige ziekte moet echter nog een duidelijke definitie krijgen.

Een KAIST-onderzoeksteam in de afdeling Scheikunde onder leiding van professor Mi Hee Lim nam het voortouw om een ​​nieuwe rol te ontdekken voor somatostatine, een op eiwitten gebaseerde neurotransmitter, bij het verminderen van de toxiciteit die wordt veroorzaakt in het pathogene mechanisme dat wordt gebruikt voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.

De studie werd gepubliceerd in het juli-nummer van Natuurchemie onder de titel “Conformationele en functionele veranderingen van het natieve neuropeptide somatostatine treden op in aanwezigheid van koper en amyloïde-β”.

Volgens de amyloïde hypothese veroorzaakt de abnormale afzetting van Aβ-eiwitten de dood van neuronale cellen. Terwijl Aβ-agglomeraties de meeste oude plaques vormen door fibrose, en in recente studies werden hoge concentraties overgangsmetaal gevonden in de plaques van Alzheimerpatiënten.

Dit suggereert een nauwe interactie tussen metaalionen en Aβ, wat de fibrose van eiwitten versnelt. Met name koper is een redox-activerend overgangsmetaal dat grote hoeveelheden zuurstof kan produceren en ernstige oxidatieve stress kan veroorzaken op celorganellen.

Aβ-eiwitten en overgangsmetalen kunnen nauw interageren met neurotransmitters bij synapsen, maar de directe effecten van dergelijke afwijkingen op de structuur en functie van neurotransmitters moeten nog worden begrepen.

In hun onderzoek ontdekte het team van professor Lim dat wanneer somatostatine, de op eiwitten gebaseerde neurotransmitter, wordt geconfronteerd met koper-, Aβ- en metaal-Aβ-complexen, zichzelf aggregeert en ophoudt zijn aangeboren functie van het verzenden van neurale signalen uit te voeren, maar begint te verzwakken de toxiciteit en agglomeratie van metaal-Aβ-complexen.

Dit onderzoek, door Dr. Jiyeon Han et al. van het KAIST Department of Chemistry, onthulde de coördinatiestructuur tussen koper en somatostatine op moleculair niveau waardoor het het agglomeratiemechanisme suggereerde, en ontdekte de effecten van somatostatine op het Aβ-agglomeratiepad, afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van metalen.

Functionele verschuiving van somatostatine (SST) door factoren in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Krediet: Centrum voor MetalloNeuroProteinoChemistry

Het team heeft verder bevestigd dat de receptorbinding van somatostatine, interacties met celmembranen en effecten op celtoxiciteit voor het eerst internationale aandacht krijgen.

Professor Mi Hee Lim zei: “Dit onderzoek is van grote betekenis voor de ontdekking van een nieuwe rol van neurotransmitters in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.”

“We verwachten dat dit onderzoek zal bijdragen aan het definiëren van het pathogene netwerk van neurodegeneratieve ziekten veroorzaakt door veroudering, en aan de ontwikkeling van toekomstige biomarkers en medicijnen”, voegde ze eraan toe.

Dit onderzoek werd gezamenlijk uitgevoerd door het team van professor Seung-Hee Lee van het KAIST Department of Biological Sciences, het team van professor Kiyoung Park van het KAIST Department of Chemistry en het team van professor Yulong Li van de Universiteit van Peking.

Financiering: Het onderzoek werd gefinancierd door het Basic Science Research Program van de National Research Foundation of Korea en KAIST.

Over dit onderzoeksnieuws over de ziekte van Alzheimer

Auteur: Yoonju Hong
Bron: KAIST
Contact: Yoonju Hong – KAIST
Afbeelding: De afbeelding is gecrediteerd aan Center for MetalloNeuroProteinoChemistry

Zie ook

Dit toont de omtrek van een hoofd

Originele onderzoek: Gesloten toegang.
“Conformationele en functionele veranderingen van het natieve neuropeptide somatostatine treden op in aanwezigheid van koper en amyloïde-β” door Mi Hee Lim et al. Natuurchemie


Abstract

Conformationele en functionele veranderingen van het natieve neuropeptide somatostatine treden op in aanwezigheid van koper en amyloïde-β

De progressie van neurodegeneratieve aandoeningen kan leiden tot verminderde neurotransmissie; de rol van pathogene factoren die verband houden met deze ziekten en hun impact op de structuren en functies van neurotransmitters zijn echter niet duidelijk vastgesteld.

Hier rapporteren we de ontdekking dat conformationele en functionele veranderingen van een natief neuropeptide, somatostatine (SST), optreden in de aanwezigheid van koperionen, metaalvrij amyloïde-β (Aβ) en metaalgebonden Aβ (metaal-Aβ) gevonden als pathologisch factoren in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Deze pathologische elementen induceren de zelfassemblage van SST en voorkomen bijgevolg dat het zich aan de receptor bindt. In de omgekeerde richting wijzigt SST met name de aggregatieprofielen van Aβ-soorten in de aanwezigheid van metaalionen, waardoor hun cytotoxiciteit en interacties met celmembranen worden verminderd.

Ons werk toont een verlies aan van de normale functie van SST als neurotransmitter en een toename van zijn modulerende functie tegen metaal-Aβ onder pathologische omstandigheden.

Leave a Comment